Các phương pháp tiếp cận dựa trên peptide ruột khác
Giới thiệu về Peptide ruột và tiềm năng điều trị
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu vào các peptide có nguồn gốc từ ruột như những ứng cử viên tiềm năng cho các phương pháp điều trị mới đối với bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2 (T2DM). Peptide ruột là các phân tử nhỏ được sản xuất và giải phóng từ các tế bào trong ruột, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng sinh lý, bao gồm sự thèm ăn, chuyển hóa glucose và cân bằng năng lượng. Mặc dù có nhiều hứa hẹn, nhưng cho đến nay, chỉ có một số ít các peptide này đã tiến triển đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cụ thể để đánh giá hiệu quả và an toàn của chúng.
Những thách thức trong phát triển peptide ruột
Lý do cho sự hạn chế này bao gồm nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là những lo ngại về hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp của các peptide. Các nhà nghiên cứu cũng phải đối mặt với thách thức trong việc tạo ra một sản phẩm có sự khác biệt rõ rệt so với các phương pháp điều trị incretin hiện tại, vốn đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị T2DM. Các thuốc incretin hoạt động bằng cách tăng cường giải phóng insulin sau khi ăn, giúp kiểm soát lượng đường trong máu.
Các peptide và hormone cụ thể
Cholecystokinin (CCK)
Cholecystokinin (CCK) là một hormone được tiết ra bởi các tế bào nội tiết I của ruột. CCK đã thu hút sự chú ý đáng kể sau khi các nghiên cứu cho thấy nó có khả năng ức chế lượng thức ăn ở người. Cơ chế hoạt động của CCK liên quan đến việc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và tăng cường cảm giác no, từ đó giúp giảm lượng calo tiêu thụ. Một số chất chủ vận thụ thể CCK1 đã được phát triển, và ít nhất một phân tử đã được thử nghiệm ở người trong một nghiên cứu giai đoạn 2. Tuy nhiên, mặc dù các tác dụng ức chế làm trống dạ dày và kích thích co bóp túi mật đã được quan sát thấy, nhưng trọng lượng cơ thể không thay đổi đáng kể, ngay cả khi sử dụng liều lượng làm tăng tác dụng phụ tiêu hóa. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng CCK đơn thuần có thể không dẫn đến một liệu pháp khả thi để giảm cân.
Ghrelin
Ghrelin là một hormone có nguồn gốc từ dạ dày, thường được gọi là hormone đói bụng do khả năng kích thích sự thèm ăn và tăng lượng thức ăn. Nồng độ ghrelin thường cao nhất khi cơ thể ở trạng thái nhịn ăn và giảm xuống trong quá trình tiêu thụ chất dinh dưỡng. Hạn chế calo trong chế độ ăn kiêng dẫn đến sự gia tăng nồng độ ghrelin trong máu, trong khi mức ghrelin giảm sau một số loại phẫu thuật giảm cân. Nhiều nỗ lực đã được thực hiện để xác định các chất ảnh hưởng đến ghrelin, thụ thể của nó và enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình acyl hóa ghrelin, được gọi là ghrelin-O-acyl transferase (GOAT). Tuy nhiên, các phân tử được thử nghiệm cho đến nay đã không thành công trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu do nhiều yếu tố, bao gồm thiếu ý nghĩa giảm cân lâm sàng, chọn lọc kém và nhiều tác dụng phụ.
Secretin
Secretin là một peptide nổi tiếng với vai trò điều chỉnh độ pH dạ dày và bài tiết bicarbonate tụy. Gần đây, secretin đã được phát hiện có vai trò trung gian trong quá trình sinh nhiệt và tạo cảm giác no thông qua hoạt động của nó trên mô mỡ nâu. Truyền secretin nhanh chóng kích hoạt sự hấp thu glucose vào mô mỡ nâu, cho thấy vai trò tiềm năng của nó trong việc điều hòa sinh nhiệt sau khi ăn. Tuy nhiên, một nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc truyền liên tục một chất tương tự secretin cho chuột không mang lại sự giảm cân lâu dài, làm giảm khả năng phát triển nó thành một loại thuốc giảm cân hiệu quả.
Neurotensin
Neurotensin là một hormone gây chán ăn, với nồng độ trong máu được điều chỉnh bằng phẫu thuật giảm béo. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các chất tương tự neurotensin tác dụng kéo dài có thể ức chế lượng thức ăn ở động vật gặm nhấm và khi kết hợp với các chất tương tự GLP-1, chúng có thể làm giảm trọng lượng cơ thể. Tuy nhiên, neurotensin có nhiều tác dụng khác nhau, bao gồm ảnh hưởng đến hệ thống tim mạch, chuyển hóa glucose, điều hòa nhiệt và cảm giác đau, điều này có thể hạn chế tính hữu ích điều trị của nó. Cho đến nay, chưa có chất tương tự neurotensin nào được thử nghiệm ở người.
Tiềm năng và hạn chế của peptide ruột
Ưu điểm
Một trong những ưu điểm chính của việc sử dụng peptide ruột trong điều trị là khả năng đánh giá dược lý và sinh lý một cách nhanh chóng trong các thử nghiệm cấp tính ở người bằng cách tiêm truyền peptide. Ngoài ra, peptide ruột có tiềm năng tăng cường hiệu quả thông qua liệu pháp kết hợp, trong đó chúng được sử dụng cùng với các loại thuốc hoặc phương pháp điều trị khác.
Hạn chế
Một số hạn chế cần được xem xét khi phát triển peptide ruột làm thuốc. Thời gian bán hủy ngắn và quá trình thanh thải qua thận nhanh chóng có thể làm giảm thời gian tác dụng của peptide và đòi hỏi phải sử dụng các công thức bào chế đặc biệt hoặc các phương pháp điều trị lặp đi lặp lại. Hơn nữa, các đánh giá điều trị peptide ruột trong quá khứ đã bị hạn chế bởi các kỹ thuật peptide chưa đủ tiên tiến. Tuy nhiên, những tiến bộ gần đây trong kỹ thuật peptide, cùng với các phương pháp phát hiện và định lượng peptide ngày càng nhạy cảm, đang mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các liệu pháp bổ sung có nguồn gốc từ ruột trong tương lai.
Nguồn gốc của Peptide ruột
GLP-1 và vai trò của ruột
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) là một hormone incretin quan trọng được sản xuất trong ruột và có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lượng đường trong máu. Phần lớn GLP-1 lưu hành trong cơ thể có nguồn gốc từ ruột, nơi nó được tiết ra bởi các tế bào L để đáp ứng với thức ăn.
Thách thức về nồng độ GLP-1
Tuy nhiên, GLP-1 nội sinh được enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) xử lý nhanh chóng trong đường tiêu hóa, dẫn đến nồng độ GLP-1 dạng hoạt động trong máu rất thấp. Điều này đặt ra câu hỏi về cách GLP-1 có nguồn gốc từ ruột có thể kích hoạt đủ thụ thể GLP-1 trong các mô ở xa để tạo ra các chức năng sinh lý của nó.
Nghiên cứu mới về nguồn gốc GLP-1
Các nghiên cứu gần đây đã sử dụng các phương pháp kích hoạt lại preproglucagon đặc hiệu cho từng mô để kiểm tra vấn đề này một cách cẩn thận hơn. Preproglucagon là một prohormone mã hóa GLP-1 và cũng có mặt trong các mô ngoài ruột. Các nghiên cứu cho thấy rằng việc kích hoạt lại preproglucagon trong ruột ít ảnh hưởng đến khả năng dung nạp glucose tổng thể, trong khi việc kích hoạt lại nó trong tuyến tụy dẫn đến sự đảo ngược của việc hấp thu glucose. Quan trọng hơn, khả năng giảm dung nạp glucose bằng cách phong tỏa thụ thể GLP-1 đã không xảy ra ở chuột đã được kích hoạt lại preproglucagon toàn thân. Tuy nhiên, khi preproglucagon được kích hoạt lại trong tuyến tụy, khả năng đáp ứng với việc phong tỏa thụ thể GLP-1 đã được khôi phục. Dữ liệu này cho thấy rằng nguồn chính của GLP-1 nội sinh có thể là từ tuyến tụy chứ không phải từ ruột.
Vai trò của Glucagon tụy
Ngoài ra, dữ liệu gần đây cho thấy rằng glucagon tụy có thể kích hoạt thụ thể GLP-1 để tăng bài tiết insulin. Điều này có hai hàm ý quan trọng. Thứ nhất, nó ngụ ý rằng tác dụng của các chất chủ vận GLP-1 có thể không thực sự bắt chước tác dụng của GLP-1 như một hormone ruột. Thay vào đó, các chất chủ vận này có thể tham gia vào hệ thống theo một cách khác biệt so với GLP-1 trong hệ tuần hoàn. Thứ hai, một chiến lược tiềm năng cho các liệu pháp mới là xác định cách kích hoạt các tế bào ruột tạo ra GLP-1 và thúc đẩy chúng tăng cường bài tiết hormone này. Tuy nhiên, nếu GLP-1 có nguồn gốc từ ruột không phải là một yếu tố quan trọng, thì chiến lược này có thể kém hiệu quả hơn so với suy nghĩ ban đầu.
Hướng điều trị mới
Một trong những hướng điều trị mới đầy hứa hẹn là xác định cách kích hoạt các tế bào ruột để sản xuất GLP-1. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nếu GLP-1 có nguồn gốc từ ruột không đóng vai trò quan trọng, thì phương pháp này có thể không hiệu quả như mong đợi. Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để làm sáng tỏ vai trò chính xác của GLP-1 có nguồn gốc từ ruột và các peptide ruột khác trong việc điều chỉnh chuyển hóa và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2.