Phương Pháp Dược Trị Liệu Mới Cho Bệnh Béo Phì và Tiểu Đường Loại 2: Peptide Ruột
Giới thiệu
Trong bối cảnh điều trị bệnh béo phì và tiểu đường loại 2 (T2DM), bên cạnh phẫu thuật giảm cân, dược trị liệu dựa trên các peptide ruột đang nổi lên như một hướng đi đầy hứa hẹn. Ruột không chỉ là nơi tiêu hóa và hấp thụ thức ăn, mà còn là một nhà máy sản xuất các yếu tố điều hòa quan trọng, chủ yếu là các peptide. Các peptide này có vai trò điều hòa nhu động ruột, kiểm soát quá trình hấp thụ chất dinh dưỡng, đồng thời gửi tín hiệu đến các cơ quan khác để chuẩn bị cho sự sẵn có của các chất dinh dưỡng và khởi động các phản ứng điều chỉnh, ví dụ như cảm giác no.
Trong số các peptide ruột, một số đã chứng minh tiềm năng lớn trong điều trị bệnh béo phì và T2DM, bao gồm:
- GLP-1 (Glucagon-like peptide-1): Kích thích tiết insulin, ức chế glucagon, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và giảm cảm giác thèm ăn.
- GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide): Tăng cường tiết insulin phụ thuộc vào glucose.
- OXM (Oxyntomodulin): Giảm lượng thức ăn và tăng tiêu hao năng lượng.
- PYY (Peptide tyrosine tyrosine): Giảm cảm giác thèm ăn.
Các nhà khoa học đang tích cực nghiên cứu cách các hormone này hoạt động riêng lẻ và phối hợp với nhau để đạt được hiệu quả tương tự như phẫu thuật giảm cân. Mục tiêu là tìm ra các liệu pháp bổ sung hiệu quả cho bệnh tiểu đường và béo phì, giúp cải thiện sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Chất Đồng Vận Thụ Thể GLP-1
GLP-1 tự thân, mặc dù rất hữu ích trong việc nghiên cứu đặc tính sinh lý và dược lý của incretin, lại không phù hợp để sử dụng trong điều trị do thời gian bán hủy quá ngắn. Tuy nhiên, các nhà khoa học đã tìm ra một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn: exendin-4, một peptide tương tự GLP-1 được phân lập từ nọc độc của loài quái vật Gila. Exendin-4 có cấu trúc ổn định hơn, cho phép phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. Một trong số đó là exenatide, một phiên bản tổng hợp của exendin-4, được sử dụng bằng đường tiêm hai lần mỗi ngày và là liệu pháp dựa trên GLP-1 đầu tiên được thương mại hóa để điều trị T2DM.
Sau đó, các chất chủ vận thụ thể GLP-1 tác dụng kéo dài, thích hợp cho việc dùng một lần mỗi ngày hoặc thậm chí một lần mỗi tuần, đã được phát triển và đưa vào sử dụng lâm sàng, bao gồm cả một phác đồ điều trị bằng exenatide.
Nghiên cứu lâm sàng về các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã mang lại những hiểu biết quan trọng về tác dụng của chúng đối với cơ thể:
- Hạ đường huyết: Tất cả các phân tử được phê duyệt đều cho thấy tác dụng hạ đường huyết mạnh mẽ, một phần do chúng tác động trực tiếp lên tế bào beta để kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose, nhưng cũng một phần do ức chế bài tiết glucagon. Với một số phân tử, chúng còn có tác dụng trì hoãn việc làm rỗng dạ dày.
- Giảm cân: Các phân tử này gây giảm cân, chủ yếu được quy cho tác dụng trực tiếp của GLP-1 đối với sự thèm ăn - của tế bào thần kinh điều tiết ở vùng dưới đồi; tác động trên não cũng như các hiệu ứng qua trung gian cũng có thể đóng góp trong những trường hợp nhất định.
- Ức chế làm rỗng dạ dày: Trong khi các chất chủ vận thụ thể GLP-1 tác dụng ngắn cho thấy sự ức chế đáng kể của việc làm rỗng dạ dày, tác dụng này có thể bị suy giảm trong các phân tử tác dụng dài.
Tác dụng phụ thường gặp nhất của các chất chủ vận thụ thể GLP-1 là buồn nôn và nôn, có thể hạn chế liều dùng và do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các phân tử có tỷ lệ đỉnh-đáy thấp hơn dường như có ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn, và những tác dụng phụ này có thể được kiểm soát thêm thông qua việc tăng liều chậm và dần dần, dẫn đến liều cao hơn và hiệu quả tốt hơn.
Những hiểu biết này đã dẫn đến sự phát triển của thế hệ chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện tại, trong đó các phân tử có đặc tính dược động học tối ưu hóa được cung cấp thông qua tối ưu hóa chế độ dùng thuốc, đạt được mức giảm glucose ấn tượng và giảm cân ở bệnh nhân mắc bệnh T2DM. Giảm cân gây ra bởi các phân tử thậm chí còn rõ rệt hơn ở những người không mắc bệnh tiểu đường, dẫn đến việc phát triển một số các phân tử này như là liệu pháp béo phì.
Điều thú vị là các nghiên cứu về kết quả tim mạch dài hạn, một yêu cầu bắt buộc đối với các chương trình phát triển T2DM, đã tiết lộ những lợi ích bổ sung của các thuốc chủ vận GLP-1. Phần lớn các chất chủ vận thụ thể GLP-1 cho thấy lợi ích tim mạch, bằng chứng là giảm các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do tim mạch. Ngoài ra, giảm albumin niệu và giảm tốc độ lọc cầu thận được quan sát thấy trong một số nghiên cứu, cho thấy khả năng có lợi cho thận. Cơ chế cơ bản của những lợi ích này vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng. Tuy nhiên, các chất chủ vận thụ thể GLP-1 liên tục cho thấy tăng nhịp tim và giảm huyết áp, cũng như những cải thiện nhỏ trong hồ sơ lipid huyết thanh, đáng chú ý nhất là giảm sự tham gia của triglyceride sau bữa ăn và những cải thiện nhỏ về lipoprotein mật độ thấp (LDL) - và lipoprotein mật độ cao (HDL) -cholesterol, cũng như tác dụng chống viêm, có thể góp phần vào hồ sơ tim mạch và thận được quan sát thấy.
Những lo ngại ban đầu về các vấn đề an toàn tiềm ẩn với các chất tương tự thụ thể GLP-1, bao gồm ung thư biểu mô tuyến tủy và viêm tụy, đã không trở thành vấn đề quan trọng trong thực tế lâm sàng. Thật vậy, các chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện nay đã được thiết lập vững chắc trong mô hình xử lý T2DM và là phương pháp điều trị ưu tiên cho bệnh nhân mắc bệnh xơ vữa động mạch, bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ việc giảm cân, và những người cần đạt được sự kiểm soát glucose tuyệt vời mà không cần nguy cơ hạ đường huyết (Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ, 2019).
Làn sóng đổi mới tiếp theo, hiện đang được tiến hành, nhằm mục đích phát triển các phiên bản sinh khả dụng đường uống của thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 để mở rộng lợi ích của liệu pháp dựa trên GLP-1 đến các giai đoạn trước của mô hình điều trị bệnh tiểu đường.
Các Chất Đồng Vận Thụ Thể GIP và Tính Hai Mặt của GIP/GLP-1
Không giống như GLP-1, GIP ít được nghiên cứu độc lập như một liệu pháp điều trị. Một trong những lý do chính là ở những người mắc bệnh T2DM, GIP ít ảnh hưởng đến sự bài tiết insulin, dẫn đến khái niệm về tình trạng kháng GIP trong bệnh tiểu đường. Mặc dù cơ sở phân tử cho sự kháng GIP vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng nó có liên quan chặt chẽ đến tình trạng tăng đường huyết. Điều thú vị là khả năng GIP gây ra sự bài tiết insulin có thể được phục hồi một phần bằng cách điều trị bình thường hóa mức glucose bằng insulin hoặc sulfonylureas. Do đó, việc kết hợp GIP với các chất làm giảm glucose khác có thể giúp giải phóng lợi ích điều trị của nó.
Các nghiên cứu về truyền GIP đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về sinh lý và dược lý của GIP. Nổi bật nhất, GIP được biết là có tác dụng tăng mức glucagon lưu hành trong điều kiện hạ đường huyết, có khả năng phản ánh tác dụng trực tiếp của GIP trên tế bào alpha tuyến tụy. Ngoài ra, GIP kích hoạt lưu lượng máu mô mỡ và tăng cường sự hấp thu glucose và axit béo vào mô mỡ, nơi có mức độ biểu hiện thụ thể GIP cao. Không giống như GLP-1, GIP không ảnh hưởng đến quá trình làm rỗng dạ dày và không ức chế lượng thức ăn, như đã được báo cáo trong các nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc ở người.
Khả năng của GIP trong việc kích thích sự hấp thu axit béo vào mô mỡ, cùng với quan sát về giảm cân ở chuột bị loại bỏ thụ thể GIP hoặc GIP, đã dẫn đến quan niệm rằng GIP có thể là một phân tử gây béo phì. Điều này đã thúc đẩy sự phát triển của các chất đối kháng thụ thể GIP như một phương pháp điều trị bệnh béo phì. Thật vậy, các kháng thể đối kháng thụ thể GIP hoặc GIP mạnh và chọn lọc đã cho thấy khả năng giảm trọng lượng cơ thể ở chuột và linh trưởng không phải người. Tuy nhiên, các peptide chủ vận GIP tác dụng kéo dài không gây tăng cân trong các mô hình tiền lâm sàng, và sự giảm cân khá mạnh mẽ do GLP-1 gây ra đã thách thức giả định rằng GIP là một yếu tố gây béo phì.
Quan sát về tác dụng hiệp đồng giảm cân của việc điều trị kết hợp GIP với GLP-1 trong các mô hình tiền lâm sàng đã thúc đẩy sự phát triển của các chất chủ vận thụ thể GIP và GLP-1 kép (còn được gọi là Twincretins) để điều trị T2DM và béo phì. Các phân tử đầu tiên được thử nghiệm ở người cho thấy sự giảm glucose đáng kể và giảm cân so với giả dược, nhưng không vượt trội hơn đáng kể so với chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn lẻ liraglutide trong các nghiên cứu lâm sàng sớm. Gần đây, một chất chủ vận thụ thể GIP và GLP-1 mới, hiện được gọi là tirzepatide, đã cho thấy những cải thiện sâu sắc trong việc kiểm soát glucose và trọng lượng cơ thể trong một nghiên cứu pha 2b khi so sánh với dulaglutide, một chất chủ vận thụ thể GLP-1. Tirzepatide giảm tới > 15% cân ở khoảng 1/4 bệnh nhân, và làm bình thường hóa đường huyết (HbA1c dưới 5,7%) trong khoảng một phần ba số bệnh nhân, xác định một mức độ hiệu quả mới cho liệu pháp T2DM.
Cơ chế đằng sau hiệu quả vượt trội của tirzepatide vẫn chưa được hiểu đầy đủ. So với các chất chủ vận thụ thể GIP/GLP-1 kép trước đây, tirzepatide có tiềm năng lớn hơn đối với thụ thể GIP so với thụ thể GLP-1, cung cấp một lời giải thích có thể cho những lợi ích lâm sàng sâu sắc của nó. Dữ liệu tiền lâm sàng chứng minh rằng cả thụ thể GIP và GLP-1 đều góp phần vào hiệu quả hạ đường huyết của tirzepatide. Các nghiên cứu lâm sàng đang diễn ra để kiểm tra các cơ chế làm giảm trọng lượng cơ thể - và tác dụng hạ đường huyết của tirzepatide chi tiết hơn. Sẽ rất thú vị để xem liệu các tác dụng đặc trưng của GIP, chẳng hạn như ảnh hưởng đến lưu lượng máu mô mỡ và sự hấp thu chất dinh dưỡng, có đóng góp vào hiệu quả lâm sàng của tirzepatide hay không, và vai trò gần đây của GIP trong việc điều chỉnh sự thèm ăn mạch ở chuột có thể điều chỉnh trọng lượng cơ thể trong bối cảnh hoạt động của GLP-1 hay không. Nhìn chung, tirzepatide chứng tỏ tiềm năng của liệu pháp incretin kép và chắc chắn sẽ thúc đẩy các nghiên cứu bổ sung về tác dụng của GIP. Tirzepatide gần đây đã tiến vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 cho T2DM với kế hoạch bổ sung để kiểm tra tác dụng chống béo phì và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH).
OXM (Oxyntomodulin)
Oxyntomodulin (OXM) là một peptide có nguồn gốc từ gen glucagon, được tiết ra từ các tế bào L enteroendocrine trong ruột để đáp ứng với bữa ăn. Trong huyết thanh, nồng độ OXM thường ở mức thấp, dưới 2 pM trong trạng thái nhịn ăn và khoảng 10 pM sau khi ăn ở người. Điều thú vị là nồng độ OXM trong huyết thanh tương quan chặt chẽ với nồng độ GLP-1 lưu hành, do chúng có chung một tiền thân và được tiết ra từ cùng một loại tế bào.
Mặc dù thụ thể OXM nội sinh vẫn chưa được xác định, nhưng OXM được biết đến là một chất chủ vận yếu cho cả thụ thể glucagon và GLP-1, với tiềm năng thấp hơn từ 10 đến 20 lần so với glucagon hoặc GLP-1. Do nồng độ huyết thanh thấp, OXM không có khả năng đóng góp đáng kể vào tín hiệu thụ thể GLP-1 hoặc glucagon trong điều kiện bình thường, và chức năng sinh lý của nó vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, sau phẫu thuật giảm cân, mức OXM có thể tăng lên tới 200 pM sau bữa ăn, đạt đến mức có thể góp phần vào những thay đổi trao đổi chất trong trạng thái này.
Glucagon, một hormone được tiết ra bởi các tế bào alpha của tuyến tụy, có tác dụng làm tăng sản xuất glucose ở gan, từ đó làm tăng nồng độ glucose máu trong điều kiện hạ đường huyết. Nồng độ glucagon thấp cũng có thể được tiết ra từ ruột, như đã được chứng minh gần đây ở những người bị bệnh tụy, mặc dù ý nghĩa của việc này vẫn chưa rõ ràng.
Điều thú vị là glucagon cũng đã được công nhận là một hormone điều chỉnh trọng lượng. Việc sử dụng glucagon có thể ức chế ngay lập tức lượng thức ăn và tăng cường sử dụng năng lượng ở người. Các chất tương tự glucagon tác dụng kéo dài có thể làm giảm trọng lượng cơ thể chủ yếu bằng cách tăng tiêu thụ năng lượng, một hiệu ứng có vẻ như được trung gian bởi gan thông qua cả FGF21 và FXR. Ở người, glucagon làm tăng nồng độ FGF21 huyết thanh và gây ra quá trình phân hủy lipid, cho thấy rằng một số con đường tương tự có thể xảy ra. Mặc dù hiệu quả đầy hứa hẹn của glucagon trong việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể, tác dụng phụ gây tăng đường huyết mạnh ở động vật gặm nhấm và con người đã ngăn chặn sự phát triển của các liệu pháp sử dụng chất tương tự glucagon cho bệnh béo phì hoặc T2DM.
Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời glucagon và GLP-1 trong nghiên cứu tiền lâm sàng đã cho thấy khả năng giảm cân vượt quá những gì có thể đạt được bằng GLP-1 đơn thuần, đồng thời duy trì tác dụng giảm glucose của GLP-1. Ở người, tác dụng tương tự có thể đạt được bằng cách sử dụng OXM ở liều dự kiến sẽ kích hoạt cả thụ thể glucagon và GLP-1. Trong cả nghiên cứu tiền lâm sàng và trên người, glucagon làm tăng tiêu thụ năng lượng, mặc dù còn khiêm tốn, ngay cả khi có mặt của GLP-1. Hơn nữa, trong các mô hình tiền lâm sàng, chuyển hóa lipid đã được cải thiện sâu sắc so với việc sử dụng chất chủ vận thụ thể GLP-1 chọn lọc, cho thấy một lợi ích tiềm tàng trong điều trị NASH.
Những phát hiện này đã gây ra sự quan tâm đáng kể trong việc khám phá sự kết hợp của glucagon và GLP-1, và một số phân tử đang tiến tới thử nghiệm lâm sàng. Các phân tử có tác dụng nhất là SAR425899 và MEDI0382 (hiện được gọi là cotadutide), cho thấy khả năng giảm cân ấn tượng trong các nghiên cứu ngắn hạn ở những người bị béo phì hoặc T2DM, cũng như làm giảm mỡ ở gan. Tác dụng hạ glucose máu tương tự như những gì được quan sát thấy ở các chất chủ vận thụ thể GLP-1, cho thấy rằng các phân tử này có thể cân bằng hoạt động GLP-1 và glucagon. Điều quan trọng cần lưu ý là cho đến nay chưa có so sánh trực tiếp của chất chủ vận kép thụ thể glucagon/GLP-1 với chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn ở người. Trong khi MEDI0382 đã được đưa vào các nghiên cứu pha 2b cho T2DM, béo phì và NASH, SAR425899, cũng như chất chủ vận kép của thụ thể glucagon/GLP-1 khác, MRK-8521, đã bị ngưng sử dụng, có khả năng phản ánh những thách thức trong việc phát triển chất chủ vận thụ thể glucagon/GLP-1 đa chức năng.
Đồng thời với sự phát triển của các chất chủ vận kép tương tự, những nỗ lực đang tiến hành là kết hợp các đặc điểm dược lý của GLP-1, GIP và glucagon để giảm cân thậm chí nhiều hơn. Trong các mô hình tiền lâm sàng, những kết hợp này có thể đưa trọng lượng cơ thể của chuột rất béo phì về bình thường, và hiệu quả tương tự có thể đạt được với phân tử chức năng kép. Các bộ ba tam giác GLP-1, GIP và glucagon. Một số bộ ba phân tử không phân tử hiện đang được phát triển, với ít nhất ba phân tử trong thử nghiệm lâm sàng sớm.
PYY
Một peptide có nguồn gốc từ ruột có thể đóng vai trò bổ sung cho GLP-1 là PYY (peptide tyrosine tyrosine). PYY là một peptide 36 axit amin thuộc họ polypeptide tụy (PP), bao gồm PP được tiết ra từ tuyến tụy và neuropeptide Y (NPY) được sản xuất bởi các tế bào thần kinh trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Trong khi bao gồm các kẹp tóc tương tự cấu trúc mô-đun và chia sẻ cùng NPY kết hợp G-protein. Các thụ thể (Y1, Y2, Y4 và Y5), PYY chủ yếu được tiết ra từ các tế bào L của ruột và khác biệt về chức năng với PP và NPY.
PYY tồn tại ở hai dạng nội sinh, PYY1-36 và PYY3-36, sự khác biệt về sự phong phú trong việc nhịn ăn so với các trạng thái sau bữa ăn và trong sự chọn lọc đối với các thụ thể NPY. Tương tự như GLP-1, nồng độ PYY tăng sau bữa ăn và tương quan với việc kéo dài giảm cân có được sau 8 tuần ăn kiêng ít calo, duy trì giảm cân trong 1 năm. PYY3-36 được sản xuất từ PYY1-36 thông qua hoạt động của dipeptidyl peptidase IV (DPP4) và là hình thái lưu thông chính sau ăn của PYY. Không giống như GLP-1, sự phân cắt enzyme của PYY1-36 bởi DPP4 không làm giảm ái lực của PYY đối với thụ thể; thay vào đó, nó cải thiện tính chọn lọc. Do đó, trong khi PYY1-36 liên kết tất cả các thụ thể NPY, PYY3-36 hoạt động như một chất chủ vận Y2 chọn lọc, do đó nó thể hiện hành động độc đáo của nó.
Được phát hiện vào đầu những năm 1980, các báo cáo đầu tiên cho thấy một vai trò hạn chế của PYY trong đường tiêu hóa, bao gồm cả việc thúc đẩy bài tiết dạ dày, tuyến tụy và kiểm soát nhu động ruột. Tuy nhiên, người ta phát hiện ra rằng PYY3-36 đóng vai trò quan trọng trong cân bằng năng lượng nội môi thông qua tác động trung ương, được chứng minh bằng các thí nghiệm nơi sử dụng PYY3-36 ngoại sinh làm giảm lượng thức ăn ở cả loài gặm nhấm và người, và làm giảm trọng lượng cơ thể đạt được trong các loài gặm nhấm, thông qua thụ thể Y2 như một mục tiêu tiềm năng trong điều trị bệnh chuyển hóa. Hơn nữa, có bằng chứng cho thấy PYY có thể đóng một vai trò trong nhạy cảm với insulin và sự hấp thu glucose, có khả năng thông qua thụ thể Y2. Trong khi những cơ chế vẫn đang được nghiên cứu mạnh mẽ, lợi ích của tác động nhạy cảm với insulin để điều trị các bệnh chuyển hóa không nên xem nhẹ.
PYY và GLP-1 đã được chứng minh là cùng tồn tại trong tế bào L, cùng tiết ra từ 1 túi tiết và xuất hiện để đáp ứng với các kích thích tương tự, gợi ý rằng PYY và GLP-1 đóng vai trò bổ trợ nhau. Thêm nữa, truyền cùng lúc PYY3-36 và GLP-1 tạo ra tác dụng hiệp đồng làm giảm lượng thức ăn ở người, và các nghiên cứu về độc tính cấp tính và mãn tính ở loài gặm nhấm chứng minh tác dụng phụ gia và/hoặc hiệp đồng của PYY3-36 và GLP-1 về những cải tiến trong cân bằng năng lượng nội môi. Trong khi tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể hạn chế việc sử dụng các chất tương tự PYY3-36 chủ vận thụ thể Y2 như một mục tiêu điều trị, đặc biệt là khi kết hợp một chất tương tự GLP-1, thì chất tương tự PYY tác dụng kéo dài làm giảm được lượng thức ăn ở loài linh trưởng không phải người với sự mô phỏng tối thiểu, thậm chí khi phối hợp thêm với liraglutide làm giảm thêm lượng thức ăn. Một số chất tương tự PYY3-36 tác dụng dài hạn và chất chủ vận thụ thể Y2 đang được thử nghiệm lâm sàng sớm, và dự đoán rằng các phân tử này cuối cùng sẽ được thử nghiệm kết hợp với các chất tương tự GLP-1. Ngoài ra, các cách tiếp cận đồng phân tử đối với PYY/GLP1 đang được nghiên cứu tiền lâm sàng.