Somatostatin (SST) và vai trò tiềm năng trong điều trị bệnh chuyển hóa
Tổng quan
SST là gì? Somatostatin (SST) là một hormone peptide được sản xuất bởi các tế bào delta, được tìm thấy chủ yếu ở tá tràng, vùng môn vị của dạ dày, tuyến tụy và não. SST đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa nhiều chức năng sinh lý, bao gồm ức chế bài tiết hormone, điều hòa nhu động ruột và kiểm soát sự tăng sinh tế bào [^1^].
Các dạng SST:
- SST-14: Đây là dạng somatostatin được tiết ra từ vùng dưới đồi, ruột và tuyến tụy. SST-14 có tác dụng ức chế rộng rãi trên nhiều loại tế bào và hormone.
- SST-28: Dạng này được tiết ra chủ yếu từ các tế bào ruột. Ở người, SST-28 là dạng lưu hành chính trong máu. Nồng độ SST-28 trong huyết thanh thay đổi theo chế độ ăn uống, có xu hướng tăng nhẹ sau khi tiêu thụ chất béo [^2^].
Cơ chế hoạt động: SST thực hiện chức năng của mình bằng cách liên kết với một họ gồm năm thụ thể khác nhau, được gọi là thụ thể somatostatin (SSTR1-5). Tất cả các thụ thể này đều là thụ thể liên kết protein Gαi, có nghĩa là chúng truyền tín hiệu thông qua việc giảm nồng độ AMP vòng (cAMP) trong tế bào [^3^]. Khi SST gắn vào các thụ thể này, nó sẽ kích hoạt một loạt các phản ứng sinh hóa bên trong tế bào, dẫn đến ức chế bài tiết hormone và các tác động sinh lý khác.
Ứng dụng lâm sàng: Các chất tương tự SST, như octreotide và pasireotide, đã được phát triển và sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, bao gồm các khối u nội tiết thần kinh, bệnh to viễn cực và các biến chứng sau phẫu thuật. Pasireotide, một chất tương tự SST có ái lực cao với SSTR5, đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc đảo ngược nồng độ GLP-1 và PYY trong huyết tương sau phẫu thuật [^4^].
SSTR5: Trong số năm thụ thể SST, SSTR5 được biểu hiện nhiều ở các tế bào enteroendocrine trong ruột. Các nghiên cứu cho thấy rằng việc kích hoạt SSTR5 trên các tế bào L trong ruột có thể là cơ chế chính ức chế bài tiết GLP-1 [^5^].
Hướng nghiên cứu mới: Một hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn là ức chế SSTR5 để làm giảm tác dụng ức chế của SST nội sinh trên ruột. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng việc sử dụng các chất đối kháng SSTR5 có thể làm tăng đáng kể nồng độ GLP-1 và insulin, do giảm ức chế SST-14 ở các đảo tụy [^6^].
Phương pháp kết hợp
Mục tiêu: Các nhà khoa học đang nỗ lực tìm cách mô phỏng những thay đổi có lợi quan sát được sau phẫu thuật giảm cân bằng cách tác động đồng thời lên các yếu tố điều tiết GLP-1.
Chiến lược: Một chiến lược kết hợp tiềm năng bao gồm:
- Chất chủ vận GPCR cục bộ ruột (TGR5 hoặc GPR40 thế hệ 2): Những chất này có thể làm giảm bài tiết GLP-1 từ ruột.
- Chất đối kháng SSTR5: Ức chế SSTR5 để ngăn chặn sự ức chế giải phóng GLP-1.
- Chất ức chế DPP4: Bảo vệ GLP-1 khỏi bị phân hủy, kéo dài thời gian hoạt động của nó.
Kết quả tiềm năng: Cách tiếp cận này có thể dẫn đến nồng độ GLP-1 hoạt động cao hơn so với phẫu thuật giảm cân hoặc sử dụng đơn thuần chất chủ vận thụ thể GLP-1 [^7^]. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để xác định liệu những thay đổi này có mang lại hiệu quả tương tự như các phương pháp điều trị hiện tại hay không.
Tương lai
Thiết kế ngược tác dụng sinh lý của phẫu thuật: Các nhà nghiên cứu đang cố gắng tìm ra các chiến lược điều trị ít xâm lấn hơn, có thể mang lại lợi ích tương tự như phẫu thuật giảm cân.
Công nghệ mới:
- Sử dụng dịch ái lực ribosome tinh chế và giải trình tự RNA: Các kỹ thuật này cho phép hiểu sâu hơn về chức năng ruột và cách các can thiệp khác nhau có thể thay đổi các tín hiệu quan trọng từ ruột.
- Bản đồ toàn diện về ruột: Việc lập bản đồ chi tiết về ruột sẽ giúp xác định các mục tiêu can thiệp mới.
- Hình dung và thao tác hoạt động thần kinh trong ruột: Các phương pháp này có thể giúp hiểu rõ hơn về vai trò của hệ thần kinh ruột trong điều hòa chức năng ruột.
Kết hợp các phương pháp: Trong tương lai, có thể kết hợp các phương pháp dựa trên peptide ruột với các hormone lưu hành từ các mô khác, chẳng hạn như FGF21 (từ gan) và amylin (từ tuyến tụy), để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu [^8^].
Góc nhìn cá nhân
Tiến bộ trong điều trị bệnh béo phì và tiểu đường: Sự hiểu biết ngày càng tăng về chức năng ruột và các tín hiệu từ ruột đã dẫn đến những tiến bộ đáng kể trong điều trị bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2.
Thách thức: Thách thức hiện tại là phát triển các liệu pháp an toàn, hiệu quả và bền vững, có thể giải quyết cả vấn đề giảm cân và kiểm soát đường huyết trong thời gian dài. Mục tiêu cuối cùng là đạt được sự thuyên giảm bệnh tiểu đường tương tự như những gì quan sát được sau phẫu thuật giảm cân.
Loạt bài của Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa:
- Phần 1: Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa.
- Phần 2: Phương pháp tiếp cận dựa trên Peptide ruột.
- Phần 3: Phương pháp tiếp cận dựa trên các peptide ruột khác.
- Phần 4: Có phải ruột thực sự là nguồn chính của Peptide ruột?
- Phần 5: Kích hoạt các Receptor dinh dưỡng trong ruột như một Chiến lược trị liệu.
- Phần 6: Ức chế phanh: Chất đối kháng Somatostatin có thể hữu ích cho việc điều trị bệnh tiểu đường?
Tài liệu tham khảo:
[^1^]: Medscape: Somatostatin. [^2^]: PubMed: Somatostatin-28. [^3^]: JAMA Network: Somatostatin Receptors. [^4^]: NEJM: Pasireotide in Acromegaly. [^5^]: ACC.org: GLP-1 and SSTR5. [^6^]: AHA Journals: SSTR5 Antagonists. [^7^]: ESCardio.org: Combination Therapies for Diabetes. [^8^]: Vnah.org.vn: FGF21 and Amylin.