GLP-1 và Ức Chế DPP4 trong Điều Trị Bệnh Chuyển Hóa
1. Nguồn Gốc và Vai Trò của GLP-1
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) nội sinh, một hormone incretin quan trọng, đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa đường huyết. Tuy nhiên, GLP-1 lại bị enzyme DPP4 (Dipeptidyl peptidase-4) xử lý rất nhanh chóng trong đường tiêu hóa, dẫn đến nồng độ GLP-1 hoạt động trong máu rất thấp. Điều này làm nảy sinh câu hỏi: làm thế nào mà GLP-1 có nguồn gốc từ ruột có thể kích hoạt đủ thụ thể GLP-1 ở các mô ở xa để thực hiện các chức năng sinh lý của nó? (Holst, 2011).
Preproglucagon, tiền chất của GLP-1, không chỉ được tìm thấy trong ruột mà còn ở các mô khác. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, ở tuyến tụy, việc kích hoạt lại preproglucagon có thể đảo ngược tình trạng rối loạn dung nạp glucose thường thấy ở chuột bị thiếu preproglucagon. Điều thú vị là, khả năng giảm dung nạp glucose khi ức chế thụ thể GLP-1 lại không xuất hiện ở chuột khi preproglucagon được kích hoạt lại toàn thân. Tuy nhiên, khi preproglucagon được kích hoạt lại đặc biệt ở tuyến tụy, khả năng đáp ứng với việc ức chế thụ thể GLP-1 lại được khôi phục. Điều này cho thấy rằng nguồn GLP-1 chính có thể đến từ tuyến tụy chứ không phải từ ruột như chúng ta vẫn nghĩ.
Mặc dù phần lớn GLP-1 trong máu có nguồn gốc từ ruột, nhưng nó có thể không phải là tác nhân quan trọng ở tất cả các mô. Thêm vào đó, glucagon từ tuyến tụy có khả năng kích hoạt thụ thể GLP-1, từ đó làm tăng bài tiết insulin. Điều này có hai ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất, các chất chủ vận GLP-1 (GLP-1 receptor agonists) có thể không hoàn toàn bắt chước tác dụng của GLP-1 nội sinh như một hormone ruột. Thay vào đó, chúng có thể tác động lên hệ thống theo một cách khác biệt. Thứ hai, nếu GLP-1 từ ruột không đóng vai trò quan trọng như vậy, thì việc phát triển các liệu pháp kích thích tế bào ruột sản xuất GLP-1 có thể không hiệu quả như mong đợi.
2. Ức Chế DPP4 như một Chiến Lược Trị Liệu
Peptide ruột thường có thời gian tác dụng ngắn do bị thoái hóa nhanh chóng. Do đó, việc ức chế sự thoái hóa peptide ruột nổi lên như một phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn. Ước tính có đến hơn 90% GLP-1 được tiết ra từ tế bào L bị phân hủy trước khi đến được hệ tuần hoàn. DPP4, một enzyme có mặt trên bề mặt tế bào nội mô mạch máu và trong máu, được xác định là enzyme chính chịu trách nhiệm phân hủy GLP-1. Điều này đã thúc đẩy sự phát triển của các thuốc ức chế DPP4 như một phương pháp thay thế để khai thác lợi ích điều trị của GLP-1.
Hện nay, có mười thuốc ức chế DPP4 đã được phê duyệt để điều trị đái tháo đường type 2 (T2DM), và nhiều phân tử khác đang được phát triển. Các thuốc ức chế DPP4 đã trở thành một phần quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường và được đề xuất là liệu pháp đầu tay cho một số bệnh nhân T2DM. Các nghiên cứu lớn đã đánh giá đặc tính dược lý, hiệu quả lâm sàng, độ an toàn và kết quả lâu dài của các thuốc này. Nhìn chung, các thuốc ức chế DPP4 có khả năng dung nạp tốt, giúp hạ đường huyết ở mức vừa phải và không ảnh hưởng đến cân nặng. Tuy nhiên, các kết quả từ các nghiên cứu lớn trên năm thuốc ức chế DPP4 cho đến nay cho thấy chúng an toàn nhưng không mang lại lợi ích đáng kể nào về biến cố tim mạch. Hơn nữa, phân tích tổng hợp các nghiên cứu cho đến nay cũng không cho thấy lợi ích nào trên thận.
3. So Sánh với Chất Chủ Vận Thụ Thể GLP-1
Hiệu quả điều trị của thuốc ức chế DPP4 khác biệt đáng kể so với chất chủ vận thụ thể GLP-1. Thứ nhất, tác dụng hạ đường huyết của thuốc ức chế DPP4 thường yếu hơn so với chất chủ vận GLP-1. Ngoài ra, thuốc ức chế DPP4 không có tác dụng giảm cân, không gây ra các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như buồn nôn và nôn, và cũng không ảnh hưởng đến nhịp tim hoặc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Một trong những lý do giải thích cho sự khác biệt này là do mức tăng GLP-1 khi sử dụng thuốc ức chế DPP4 bị giới hạn bởi tổng lượng GLP-1 nội sinh. Ở người, ngay cả khi thuốc ức chế DPP4 ức chế hơn 90% hoạt động của enzyme DPP4 trong máu, nồng độ GLP-1 toàn phần trong huyết thanh sau bữa ăn chỉ đạt khoảng 15-30 pM. Con số này thấp hơn đáng kể so với nồng độ 200 pM GLP-1 tự nhiên cần thiết để đạt được hiệu quả dược lý tối đa trong các nghiên cứu truyền GLP-1, và cũng thấp hơn mức 50 pM GLP-1 được ước tính là cần thiết để có hiệu quả dược lý.
4. Vai Trò của Các Peptide Ruột Khác
Một số lượng lớn protein và peptide đã được xác định là cơ chất tiềm năng của DPP4, đặt ra câu hỏi liệu có peptide ruột nào khác ngoài GLP-1 có thể đóng góp vào hiệu quả của thuốc ức chế DPP4 hay không. Thực tế, chuột bị thiếu GLP-1 (và các peptide có nguồn gốc từ tiền glucagon khác) vẫn có thể đáp ứng với thuốc ức chế DPP4 về khả năng hạ đường huyết. Một nghiên cứu trên bệnh nhân T2DM được điều trị bằng cả thuốc ức chế DPP4 và chất đối kháng thụ thể GLP-1 exendin-9 cho thấy rằng có đến 50% tác dụng hạ đường huyết quan sát được khi dùng thuốc ức chế DPP4 có thể là do các tác động không liên quan đến GLP-1.
Điều thú vị là, DPP4 cũng là enzyme chính phân hủy GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide), và thuốc ức chế DPP4 làm tăng nồng độ GIP hoạt động trong máu thậm chí còn nhiều hơn so với GLP-1 (lên đến 60 pM sau bữa ăn). Nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế DPP4 kết hợp với chất đối kháng thụ thể GLP-1 exendin-4 cho thấy rằng có tới 50% tác dụng hạ glucose máu nằm ngoài tác động lên GLP-1.
Các peptide khác có thể đóng góp vào hiệu quả điều trị tổng thể của thuốc ức chế DPP4, mặc dù bằng chứng trực tiếp còn thiếu. Ví dụ, việc DPP4 xử lý PYY1-36 thành PYY3-36 làm thay đổi độ chọn lọc thụ thể, cho phép nó kích hoạt thụ thể NPYR2 để ức chế lượng thức ăn. Thuốc ức chế DPP4 làm giảm đáng kể nồng độ PYY3-36 trong máu, có thể hạn chế ảnh hưởng của PYY nội sinh lên lượng thức ăn. Mặt khác, việc ức chế PYY nội sinh thông qua DPP4 có liên quan đến việc tăng bài tiết insulin trong ống nghiệm thông qua thụ thể NPYR1, cho thấy rằng PYY có thể đóng góp vào hoạt động hạ đường huyết của thuốc ức chế DPP4. Điều quan trọng cần lưu ý là bằng chứng chắc chắn về vai trò của PYY trong hoạt động của thuốc ức chế DPP4 còn thiếu. Các thuốc ức chế DPP4 làm giảm bài tiết GLP-1 thông qua cơ chế ức chế ngược trên tế bào L.
Nhìn chung, cơ chế hoạt động của thuốc ức chế DPP4 có thể phức tạp hơn so với những gì chúng ta nghĩ ban đầu, phản ánh tác động của nó lên nhiều peptide khác nhau.
Mời bạn theo dõi loạt bài về “ Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai ” của Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa:
- Phần 1: Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai
- Phần 2: Phương pháp tiếp cận dựa trên Peptide ruột
- Phần 3: Phương pháp tiếp cận dựa trên các peptide ruột khác
- Phần 4: Có phải ruột thực sự là nguồn chính của Peptide ruột?
- Phần 5: Kích hoạt các Receptor dinh dưỡng trong ruột như một Chiến lược trị liệu
- Phần 6: Ức chế phanh: Chất đối kháng Somatostatin có thể hữu ích cho việc điều trị bệnh tiểu đường?